4.5 Хронобиологические особенности гипертонической болезни и опыт применения БАД серии «Лептины» для хронокоррекции и хронотерапии данного заболевания

А.В.Шурлыгина д.м.н., глав. науч. сотр. ГУНИИКиЭЛ СО РАМН
Т.А Ананьева, гл. врач санатория «Парус»
И.Д Ложкин, к.м.н., науч. консультант ООО «Апифарм»

ВВЕДЕНИЕ

Важнейшим разделом хрономедицины является хронотерапия, которая базируется на постулате о неодинаковой эффективности лечебных воздействий, применяемых в разные фазы биологического ритма корригируемой функции. Такие данные есть по суточным и сезонным режимам терапии различных заболеваний (Комаров, Раппопорт, 2000; Оранский, 1988; Разумов, Оранский, 2004; Заславская, 1991; Труфакин, Шурлыгина, 2001; Reinberg, 1983). Наибольшая эффективность лечения достигается тогда, когда препарат применяется в адекватное время суток или сезон года.

Кроме того, применяя принцип хронотерапии можно добиться снижения дозы препарата и уменьшения побочных эффектов. Проблема хронотерапии является особенно актуальной для восстановительной и профилактической медицины, так как позволяет использовать малые дозы препаратов. Применение их в оптимальное время оказывает выраженный терапевтический эффект при отсутствии побочного действия. Использование «имитационных» схем назначения лечебных воздействий позволяет восстановить нарушенные суточные ритмы и ускорить процесс выздоровления (Комаров и др., 1994; Разумов, Оранский, 2004).

Особую роль в профилактической и восстановительной медицине играют БАД-парафармацевтики, которые изменяют физиологические показатели в рамках их естественных суточных колебаний и поэтому являются оптимальными для проведения мероприятий по хронокоррекции и превентивной хронотерапии, проводимой на фоне традиционного лечения.

Идеология БАД предусматривает такое применение биологически активных веществ, при котором изменения любого из физиологических параметров не выходили бы за рамки естественных суточных колебаний данного параметра. С другой стороны, обязательным требованием для парафармацевтиков является подтверждение клинической эффективности препарата. Сама постановка вопроса о БАД-парафармацевтиках предполагает, что для достижения клинического эффекта эта группа препаратов должна учитывать характер естественных ритмических колебаний физиологических функций

Как известно, хронотерапия может преследовать различные цели и проводиться различными методами (Комаров, Раппопорт, 2000). К ним относятся:

1. «Навязывание» ритма.
2. «Срыв» патологического ритма.
3. «Имитационный» режим.
4. «Превентивный» режим.

В схемах применения БАД наиболее обоснованными являются «имитационный» и «превентивный» режимы.

«Имитационный» режим означает, наложение по времени эффекта препарата на естественный максимум или минимум физиологической функции. При этом препарат должен усиливать этот естественный максимум или минимум (Таболин и др., 1969). При «превентивном» режиме прием препарата приходится на время суток, предшествующее обычному ухудшению состояния при данном заболевании (Заславская Р.М. и др., 1991).

Лептины – БАД-парафармацевтики, производимые ООО «Апифарм» – являются комплексами экстрактов прополиса и лекарственных растений, ориентированными как на общеоздоровительные эффекты, так и на коррекцию функций отдельных органов и систем. В связи с этим представляло интерес разработать хронотерапевтические схемы их применения, что, по нашему мнению, могло бы повысить эффективность использования данных средств в профилактических и лечебных целях (как дополнение к основному лечению заболеваний).

Целью данного исследования явилось проведение оценки эффективности хроноориентированной схемы применения БАД «Кардиолептин», «Нефролептин», «Вазолептин», «Лептоседин» по сравнению с назначением только БАД «Кардиолептин» на фоне традиционной терапии больных гипертонической болезнью в санаторно-курортных условиях на базе санатория «Парус».

При разработке хронотерапевтической схемы мы ориентировались на опубликованные данные по ультрадианной (меньше суточной) периодики обострений самых различных заболеваний с поправкой на индивидуальный хронотип человека. Отсюда и указание на конкретное время приема той или иной БАД. Имеющиеся данные об ультрадианной периодике возникновения и обострения самых различных заболеваний, а также травм и других несчастных случаев, свидетельствуют о суточных колебаниях всех этих явлений с периодом около 4-х часов с пиками в 08-09, 12, 16, 20, 24 и 04 часа (Глыбин, 1996), что свидетельствует о наличии общебиологической закономерности, лежащей в основе этого явления (обычно это связывают с естественным ритмом симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем).

Разработанная схема включает в себя мероприятия по коррекции ритма «сон-бодрствование» (т.н. «имитационная» терапия) с применением БАД «Вазолептин» и «Лептоседин» и «превентивную» терапию гипертонических кризов с использованием БАД «Кардиолептин» и «Нефролептин». При проведении превентивной терапии назначение БАД «Кардиолептин» проводится во второй половине дня за 1,5-2 часа до наступления естественной циркадианной акрофазы артериального давления, которая совпадает по времени с повышением вероятности гипертонических кризов у больных ГБ. Назначение БАД «Нефролептин» в качестве мягкого натрийуретического средства производится во время, предшествующее максимуму экскреции натрия почками. Хроноориентированные схемы применения «Лептинов» предполагают оценку и учет индивидуального хронотипа больного ГБ. Хронотерапевтическая схема назначения БАД предусматривает хронокоррекцию и превентивную хронотерапию гипертонических кризов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Основная группа: больные ГБ, получающие в дополнение к основной терапии БАД «Кардиолептин», «Нефролептин», «Вазолептин», «Лептоседин» по хронотерапевтической схеме с учетом индивидуального хронотипа (10 человек).

Группы сравнения:

- Группа больных ГБ, получающая на фоне традиционной терапии только БАД «Кардиолептин», принимаемом 3-х кратно в день с равными интервалами между приемами в суточной дозе, равной суммарной суточной дозе БАД «Кардиолептин», «Нефролептин», «Вазолептин», «Лептоседин», назначаемым опытной группе (т.е. 6 таблеток). В данную группу вошло 14 человек
- Группа, получающая только традиционную терапию (10 человек).

Схема эксперимента

I. Опытная группа -10 человек

Для «жаворонков»

1. БАД «Вазолептин» - в 8 ч. – 1 таблетка
2. БАД «Кардиолептин» – в 12 ч., 16 ч., 20 ч. по 1 таблетке
3. БАД «Нефролептин» – в 10 ч. - 1 таблетка
4. БАД «Лептоседин» перед сном – 1 таблетка

Для «сов» и «голубей»

1. БАД «Вазолептин» – в 10-00 ч
2. БАД «Кардиолептин» – в 14-00 ч, 18-00 ч, 22-00 ч
3. БАД «Нефролептин» – в 12-00 ч - 1 таблетка
4. БАД «Лептоседин» – перед сном – 1 таблетка

II. Группа сравнения - 14 человек – БАД «Кардиолептин» по 2 таб. 3 раза в день
III. Контрольная группа – 10 человек - «Лептины» не назначаются

Методы исследования:

1. Лабораторное иссследование – анализ крови, мочи
2. Исследование функций ССС – АД, ЧСС, ЭКГ
3. Определение хронотипа (анкетирование)
4. определение среднего АД (АДСр) проводилось расчетным методом по формуле:

АДСр=ДАД+(САД-ДАД)/3

Обследование проводилось до начала лечения и после его окончания (перед выездом из санатория). АД и ЧСС мониторировались в течение всего курса лечения ежедневно утром и вечером. Продолжительность пребывания пациентов в санатории составила от 10 до 18 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По результатам измерения артериального давления в утреннее и вечернее время во всех группах отмечена тенденция к снижению и систолического, и диастолического давления после лечения. Однако только в группе с хронотерапией снижение диастолического давления было достоверным (табл. 1).

Таблица 1.
Динамика артериального давления у больных ГБ до и после разных видов лечения

Примечание: * - отличия от соответствующей группы «до лечения» достоверны при p<0,05

Была проведена оценка сроков начала стойкого снижения АД у пациентов исследованных групп. Данные приведены в табл.2

Таблица 2
Сроки начала стойкого снижения АД у больных ГБ при различных видах терапии

Примечание: * - отличия от группы «Кардиолептин» достоверны при p<0,05; # - отличия от группы «Контроль» достоверны при p<0,05.

Из таблицs 2 видно, что начало стойкого снижения САД в группах «Контроль» и «Кардиолептин» приходится в среднем на 6-е сутки после начала лечения. Снижение ДАД отмечено примерно в те же сроки. Различий по данным показателям между группами не выявлено. В группе, где пациенты в дополнение к обычному лечению получали хронотерапию лептинами, снижение САД и ДАД начиналось достоверно раньше, чем в контрольной группе и группе сравнения.

У всех пациентов, обследованных при поступлении и в первые дни пребывания в санатории, отсутствовали нормальные суточные колебания СистАД, для которых характерны более низкие цифры утром и повышение вечером. Суточная динамика была нерегулярной, в разные дни отмечалось либо отсутствие различий между утренними и вечерними значениями, либо утренние значения были выше вечерних (см. графики в «Приложении»). Поскольку по данным литературы восстановление нормального суточного ритма АД является благоприятным прогностическим признаком при оценке эффективности лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (Заславская, 1991; Гельцер, Котельников, 2002), мы провели оценку времени восстановления нормальных суточных колебаний СистАД у больных ГБ при разных видах лечения. Данные приведены в табл.3

Таблица 3.
Время восстановления нормальных суточных колебаний СистАД у больных ГБ при разных видах лечения

Примечание: в группе «Контроль» нормальные суточные колебания САД восстановились только у 1 пациента, поэтому стандартная ошибка не приведена; * - отличия от группы «Кардиолептин» достоверны при p<0,05.

Был проведен частотный анализ доли пациентов с положительной динамикой АД в разных группах. Достоверность различий оценивалась по критерию χ2 . Данные приведены в таблице 4. По результатам этого анализа, в контрольной группе и группе с применением «Кардиолептина» снижение СистАД и ДАД к концу пребывания в санатории произошло у примерно одинакового процента пациентов (различия между группами недостоверны). В группе с хронотерапией положительная динамика АД отмечена в достоверно большем проценте случаев.

В отношении восстановления нормального характера суточных колебаний СистАД преимущество перед обычным лечением имело дополнение его лептинами – как одним кардиолептином, так и хронотерапевтической схемой. Наиболее эффективной в этом отношении оказалась хронотерапевтическая схема – процент пациентов с восстановлением нормальных суточных колебаний АД в этой группе был достоверно выше, чем в двух других.

Таблица 4
Результаты частотного анализа распределения пациентов с различной динамикой АД в группах с различными видами лечения.

Примечание: * - отличия от группы «Контроль» достоверны при p<0,05; # - отличия от группы «Кардиолептин» достоверны при p<0,05 (по критерию χ2).

Для того чтобы количественно и качественно охарактеризовать утренне-вечернюю динамику артериального давления, нами был введен показатель дельты, который вычислялся как разность вечерних и утренних значений АД. При повышении артериального давления в вечерние часы по сравнению с утренними дельта принимает положительное значение, при понижении – отрицательное. Дельты вычислялись индивидуально для каждого больного ежедневно на протяжении всего пребывания его в санатории. Ввиду того, что характер распределения дельт отличался от нормального, определение достоверности различий между выборками проводилось методом Вилкоксона-Манна-Уитни.

При этом при анализе всего массива данных не обнаружилось достоверных отличий между исследованными группами по направлению и размаху утренне-вечерних колебаний систолического АД (САД).

В то же время, статистически достоверные различия были выявлены между опытной и контрольной группами, группой «Кардиолептина» и контрольной в характере ритмических колебаний диастолического давления. Аналогичные различия между этими группами наблюдались и в отношении колебаний среднего АД (АДСр), что говорит о ведущей роли колебаний диастолического АД в формировании утренне-вечернего ритма среднего АД в обеих группах, получавших БАД.

Различия между группой «Кардиолептина» и опытной группой были на грани достоверности при уровне p<0,05 как по цифрам ДАД, так и АДСр (табл.5).

Таблица 5

Как видно из таблицы, существенные отличия были обнаружены в способе формирования суточных колебаний артериального давления в контрольной группе и в группах больных, принимавших БАД. Если в контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению диастолического давления в вечернее время, то в опытной группе и в группе, получавшей «Кардиолептин», отмечалось относительно более частое повышение уровня ДАД в вечернее время, причем в группе «Кардиолептина» эта тенденция была более выраженной.

Поскольку приведенные цифры отражают только усредненные значения колебаний АД на протяжении всего срока пребывания больных в стационаре, логично было предположить, что отличия опытных групп от контрольной нарастают в процессе лечения.

Исходя из этого, мы проанализировали полученный материал, разделив время пребывания каждого больного в санатории на 2 равные половины. При этом если больной пребывал в санатории нечетное количество дней, то данные пограничного дня включались в выборку данных и по первой, и по второй половине пребывания больного в санатории.

В таблице 6 отражены результаты, полученные при анализе колебаний АД в течение первой половины времени пребывания больных в санатории.

Таблица 6

Как видно из таблицы, в первой половине срока пребывания больных в санатории не отмечалось достоверных различий между группами ни по одному из исследованных показателей.

В таблице 7 отражены результаты, полученные при анализе колебаний АД в течение второй половины времени пребывания больных в стационаре.

Таблица 7

Как видно из таблицы, в контрольной группе оформилась тенденция к вечернему снижению АДСр, которое происходило как за счет снижения систолического АД, так и диастолического.

В группах, получавших БАД, преобладали обратные тенденции – достоверное вечернее повышение всех параметров АД, причем это наиболее ярко проявилось в группе, получавшей наряду с санаторно-курортным лечением только «Кардиолептин», в которой характер колебаний ДАД и АДСр достоверно отличался от опытной группы.

В то же время, исследование выявило, что характер колебаний АД в группе «Кардиолептина» не соответствует таковому у здоровых людей.

Так в норме акрофаза диастолического АД приходится на ночное время и развивается как компенсаторная реакция сердечно-сосудистой системы на снижение нагнетательной деятельности сердца, что позволяет поддерживать гемодинамику в микроциркуляторном русле на адекватном уровне. Акрофаза систолического АД в норме приходится на вечернее время, что связано с активацией симпато-адреналовой системы и сопровождается компенсаторным относительным снижением ДАД и незначительным повышением АДСр (Заславская, 1991; Комаров, Раппопорт, 2000).

В группе «Кардиолептин» наряду с превалированием вечернего повышения систолического АД одновременно повышалось и ДАД, что приводило к достоверному преобладанию вечернего повышения АДСр. Несмотря на видимое восстановление утренне-вечерних колебаний сердечной деятельности по сравнению с контролем, сосудистая реакция у таких больных оставалась гипертонической, т.е. с одновременным ростом сердечного выброса росло и общее периферическое сопротивление сосудов, оцениваемое по нарастанию ДАД и АДСр.

Характер суточных колебаний функций сердечно-сосудистой системы в группе, получавшей БАД по хроноориентированной схеме, в значительно большей степени приближается к норме. При превалировании вечернего повышения систолического АД, диастолическое повышалось в значительно меньшей степени, что не приводило к существенному росту АДСр в вечернее время.

Таким образом, гипертоническая реакция в опытной группе практически отсутствовала, что позволяет предположить, что хроноориентированное применение БАД различного действия способствует восстановлению нормальной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью.

Вышеприведенный анализ суточных колебаний параметров АД в 3-х исследованных группах больных позволил предположить наличие неодинакового механизма формирования утренне-вечернией разницы АД в этих группах. Для проверки данного предположения нами был проведен корреляционный анализ с целью выяснения характера взаимосвязи между систолическим АД, ДАД и АДСр в этих группах.

В таблице 8 представлены результаты корреляционного анализа Спирмена дельт САД, ДАД и АДСр в контрольной группе в течение 1-й половины времени пребывания больных в санатории.

Таблица 8

В таблице 9 представлены результаты корреляционного анализа Спирмена дельт САД, ДАД и АДСр в контрольной группе в течение 2-й половины времени пребывания больных в санатории.

Таблица 9

При анализе результатов, полученных в контрольной группе, обнаружены достоверные корреляции между собой всех исследованных показателей. Особое внимание обращает на себя довольно высокий уровень положительной корреляции между колебаниями систолического и диастолического АД, что говорит о том, что эти два параметра у гипертоников изменяются, как правило, синхронно и однонаправленно. Также у гипертоников отмечается практически равный по силе вклад систолического и диастолического давления в формирование среднего АД. Также характерным является то, что гипертонический тип реагирования сердечно-сосудистой системы сохраняется неизменным на протяжении всего времени пребывания больных в санатории и не зависит от проводимой гипотензивной терапии.

В таблице 10 представлены результаты корреляционного анализа Спирмена дельт САД, ДАД и АДСр в группе «Кардиолептина» в течение 1-й половины времени пребывания больных в санатории.

Таблица 10

В таблице 11 представлены результаты корреляционного анализа Спирмена дельт САД, ДАД и АДСр в группе «Кардиолептина» в течение 2-й половины времени пребывания больных в санатории.

Таблица 11

Из таблиц 10-й и 11-й видно, что по структуре формирования ритмической активности сердечно-сосудистой системы группа «Кардиолептина» не отличается от контрольной. В этой группе больных сохраняется гипертонический тип реагирования сердечно-сосудистой системы на протяжении всего курса санаторно-курортного лечения

В таблице 12 представлены результаты корреляционного анализа Спирмена дельт САД, ДАД и АДСр в опытной группе в течение 1-й половины времени пребывания больных в стационаре.

Таблица 12

В таблице 13 представлены результаты корреляционного анализа Спирмена дельт САД, ДАД и АДСр в опытной группе в течение 2-й половины времени пребывания больных в санатории.

Таблица 13

При анализе данных, представленных в таблицах 8 и 9 обращает на себя внимание отсутствие корреляций между колебаниями систолического и диастолического АД. Также характерным является повышение удельного веса колебаний диастолического АД в формировании ритма АДСр, причем эта тенденция нарастает в процессе лечения. Эти данные, по нашему мнению, свидетельствуют о принципиально ином способе формирования утренне-вечерних колебаний АД в опытной группе. Особенно примечательным является «десинхронизация» колебаний систолического и диастолического АД, что характерно для нормальной реакции сердечно-сосудистой системы на нагрузку, которая обеспечивает возможность более адекватного изменения гемодинамики в соответствии с потребностями организма, а, следовательно, проявляется в расширении коридора адаптации. Интересно также, что у больных в опытной группе относительно бóльшую роль в формировании колебаний САД играет общее периферическое сопротивление, чем нагнетательная функция сердца, что также является характерным для здоровых людей.

Исчезновение корреляционных связей между колебаниями систолического и диастолического АД, судя по всему, в процессе лечения в опытной группе происходило настолько быстро, что нам не удалось зафиксировать времени этого изменения. Возможно, такая «десинхронизация» явилась следствием введения больным опытной группы фармакологических задатчиков ритма сон-бодрствование (утром – «Вазолептин», на ночь – «Лептоседин»), хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод, что дополнение санаторно-курортного лечения больных ГБ лептинами, применяемыми по хронотерапевтической схеме, достоверно повышает эффективность терапии. Это проявляется в достоверном снижении ДАД к концу пребывания в санатории, более раннем начале стойкого снижения САД и ДАД и восстановления нормальных суточных колебаний САД, а также в достоверном увеличении доли пациентов с положительной динамикой АД в группе, получавшей хронотерапию лептинами. Также в группе, получавшей хронотерапию лептинами, наблюдается отчетливая тенденция к нормализации качественной структуры формирования утренне-вечерних колебаний основных параметров артериального давления.

На основании всего вышесказанного можно рекомендовать разработанную хронотерапевтическую схему применения комплекса лептинов для включения в санаторно-курортное лечение больных ГБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гельцер Б.И., Котельников В.Н. Суточные ритмы артериального давления при артериальной гипертензии. – Владивосток, Дальнаука. – 2002.
2. Глыбин Л.Я. «Ритм жизни человеческого общества. Открытие феномена» - Владивосток, «Дальнаука» - 1996 г.
3. Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. — М.: Медицина, 1991.
4. Комаров Ф. И., Раппопорт А. П. «Хронобиология и хрономедицина». - Москва, Триада-Х. – 2000 г.
5. Комаров Ф.И., Загускин С.Л., Рапопорт С.И. Хронобиологическое направление в медицине: биоуправляемая хронофизиотерапия.// Тер. архив. – 1994. ─ № 8. – С. 3-6.
6. Оранский И. Е. «Природные лечебные факторы и биологические ритмы». – М., Медицина. - 1988 г..
7. Разумов А.Н., Оранский И.Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы в восстановительной медицине. М.:Медицина. – 2004.
8. Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е., Лебедев В.П. и др. Суточный ритм функций коры надпочечников. //Вопросы охр. мат. - 1969. - №4. - с. 87-97.
9. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В. Экспериментально-теоретические предпосылки хроноиммунокоррекции // Бюлл. СО РАМН. ─ Новосибирск. 2001. ─ N 4. ─ С.24-26.