Изучить влияние комплексного эубиотика «ЭМ-курунга» на:
- клинические проявления поражения гастроинтестинального тракта у больных онкогематологической патологией в отдаленном периоде химиолучевой терапии;
- общие клинические показатели крови (Er, Hb, цветовой показатель, лейкоцитарную формулу, СОЭ);
- биохимические показатели крови (общий билирубин, тимоловую пробу, трансаминазы, липидный обмен, общий белок, сывороточное железо, молекулы средней массы, щелочную фосфатазу, кальций, креатинин);
- состояние просветной микрофлоры толстой кишки в зависимости от кислотообразующей функции желудка;
- морфологическое состояние толстой кишки;
- копрограмму;
- моторно-эвакуаторную функцию гастроинтестинального тракта;
- качество жизни больных.
Микробиологической основой БАД «ЭМ-курунга» является консорциум, состоящий из наиболее эффективных штаммов бифидобактерий и лактобактерий, уксуснокислых, пропионовокислых и других бактерий, лактострептококков, дрожжей, отобранных в результате микробиологических и технологических исследований. В состав препарата входят также ферменты, аминокислоты, витамины. Продукт сертифицирован органами санэпиднадзора.
Место проведения - Клинические испытания проводились с октября 2005 года по май 2006 года в Центральной клинической больнице СО РАН. Статистическая обработка данных проведена совместно с сотрудниками ВЦ СО РАН.
Исследование проводилось с информированного согласия пациентов и утверждено этическим комитетом ЦКБ СО РАН.
Методика
Структура исследования и пациенты. Моделью для исследования методом случайной выборки явились пациенты с онкогематологическими заболеваниями (гемобластозами) — лимфогранулематозом (ЛГМ), неходжкинскими лимфомами (НХЛ), находящиеся в фазе стойкой клинико-гематологической ремиссии не моложе 18 лет. Все больные в предшествующем периоде получали программную цитостатическую полихимио- (ПХТ) и лучевую терапию по поводу основного заболевания.
Всего в обследования было включены 100 пациентов. Первую группу составили 18 пациентов, двое из которых были врачи, проводившие исследование, получавших «ЭМ-курунгу» утром и вечером за 30 мин до еды по 2 таблетке 3 раза в день, всего 14 дней. По поскольку более 50% этих пациентов через неделю от начала приема пожаловались на усиление вздутия живота, появление жжения на кончике языка, прием продукта по согласованию с заказчиком был изменен и уменьшена суточная доза продукта до 4 таблеток в день, но курсовая доза продукта сохранилась прежней. Данная подгруппа пациентов составила 32 человека. Было меньше субъективных побочных реакций на прием препарата, но, естественным образом увеличилась продолжительность приема препарата до 21 дня. Вторую группу (группа сравнения) составили 30 больных гемобластозами, получавших жидкий концентрат пробиотика из бифидо- и лактобактерий с титром бактерий 10ю ст. по такой же программе за 30 мин до еды сроком 20 дней. В качестве контроля взята группа из 20 добровольцев, получавших белую глину по 0,5 грамма 3 раза в день в течение 20 дней.
Клинико-лабораторное и микробиологическое обследования проводили до начала и по окончании курса терапии через 7±2 дня.
Лабораторные исследования. Проведено полное клиническое и функциональное исследования согласно протоколу. У обследуемых брали кровь для выполнения клинических и биохимических лабораторных анализов. Лабораторные анализы выполнялись в начале, когда оценивалось исходное состояние, и после завершения лечения.
Лабораторное исследование включало: общий анализ крови, биохимические показатели — общий белок, общий билирубин, щелочную фосфатазу, аспартатрансаминазу (АсТ), аланинтрансаминазу (АлТ), общий холестерин, ?-холестерин, триглицериды, концентрацию молекул средней массы, определяемых на длинах волн 254 и 280 нм, сывороточное железо, креатинин, мочевина, кальций сыворотки крови, изучался видовой и количественный состав микрофлоры толстой кишки, оценивалась копрограмма.
Изучено качество жизни до и после назначения «ЭМ-курунги». У больных выполнено исследование кишечника с эндоскопической и морфологической оценкой состояния слизистой по протоколу, Ph-метрия желудка для оценки кислотообразующей функции.
Клинические исследования
Анализировали:
- астенический синдром,
- болевой абдоминальный синдром,
- дисфункцию кишечника,
- моторно-эвакуаторная функция оценивалась по карболеновому тесту до и после приема «ЭМ-курунги». В качестве метки использовалось 6 таблеток карболена до и по завершении клинических испытаний.
Исследование микробиоценоза кишечника проводится в соответствии с общепринятой бактериологической методикой, разработанной Р.В.Эпштейн-Литвак и Ф.Л.Вильшанской. Кроме того, дополнительно к методике в качестве обязательного условия из серий разведений проводились посевы на среду Калины для учета энтерококков, на среду Вильсон-Блера для выявления клостридий и на среду Бликфельдта для обнаружения лактобактерий. Оценивались полученные данные при сопоставлении их с показателями состава микрофлоры в 1 грамме фекалий здоровых людей (Бондаренко В.М., 1998). Микрофлора кишечника оценивалась не ранее, чем через неделю после завершения лечения.
В своей работе мы использовали классификацию дисбактериоза кишечника, предложенную Митрохиным С.Д. (1997).
Поддерживалась еженедельная связь по телефону для оценки переносимости препарата. В начале и конце исследования проводилось заполнение анкеты оценки жалоб и оценка качества жизни по опроснику EORTC QLQ CORE 30.
Основные показатели результативности. В ходе исследования и в конце приема препарата проводили оценку эффективности и переносимости. Эффективность проводимого лечения оценивалась по динамике клинического статуса, результатам лабораторных исследований, динамике показателей микрофлоры толстой кишки, копрограммы, улучшению качества жизни больных.
Из 50 пациентов, запланированных для включения в исследование и принимавших "ЭМ-курунгу", завершили 50 человек. 1 человек отказался от приема препарата через 1 день от начала приема из-за появления резких болей в животе, прошедших после отмена препарата, он был заменен на другого волонтера, таким образом, исследование завершено у 50 человек.
В связи с изменением протокола удлинились сроки исследования, которые были завершены в конце мая 2006 года.
Для оценки влияния кислотности желудка на тяжесть микробиоценоза кишечника проведена внутрижелудочная рН-метрия трехканальными зондом с измерением рН в антральном отделе, теле и кардиальном отделе желудка.
Критериями исключения из исследования были: абсолютное количество нейтрофилов менее 2.0х г/л, уровень гемоглобина ниже 100 или 90 г/л для мужчин и женщин, соответственно, уровень аминотрансфераз более чем в три раза превышающий верхнюю границу нормы; уровень общего билирубина в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы; уровень щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза превышающий верхнюю границу нормы, беременность, злоупотребление алкоголем.
Микрофлора кишечника оценивалась не ранее, чем через неделю после завершения лечения.
В своей работе мы использовали классификацию дисбактериоза кишечника, предложенную Митрохиным С.Д. (1997):
1степень тяжести - увеличено или уменьшено общее количество кишечных палочек. Кишечные палочки с атипичными свойствами отсутствуют. Количество бифидобактерий и лактобацилл не изменено. Дисбактериоз латентный, кишечные дасфункции не регистрируются.
2 степень тяжести - незначительно снижено количество бифидобактерий и лактобацилл. Наблюдаются количественные и качественные (появление форм с атипичными биологическими свойствами) изменения кишечных палочек. Высеваются в незначительном количестве условно-патогенные кишечные микроорганизмы. Дисбактериоз локальный (местный), субкомпенсированный, кишечные дисфункции, как правило, не наблюдаются.
3 степень тяжести - значительно снижено количество бифидобактерий в сочетании со снижением количества лактобацилл и резким изменением типичных свойств кишечных палочек (значительное преобладание гемолитических, лактозонегативных форм). Увеличение количества условно-патогенных бактерий с патогенными свойствами (гемолизирующих эшерихии и дрожжеподобных грибов рода Candida и др.). Дисбактериоз локальный (местный), декомпенсированный, кишечные дисфункции, как правило, наблюдаются.
4 степень тяжести - резкое снижение или отсутствие бифидобактерий, значительное уменьшение количества лактобацилл, резкое уменьшение количества или отсутствие кишечных палочек с типичными свойствами, значительное возрастание количества как облигатных, так и факультативных видов (в норме не встречающихся) кишечных бактерий и дрожжеподобных грибов с патогенными свойствами. Выявляются патогенные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии). Дисбактериоз распространенный (с бактериемией), декомпенсированный (с угрозой генерализации инфекции, сепсиса и септикопиемии) наблюдаются выраженные кишечные дисфункции.
Поддерживалась еженедельная связь по телефону для оценки переносимости препарата. В начале и конце исследования" проводилось заполнение анкеты оценки жалоб и оценка качества жизни по опроснику EORTC QLQ CORE 30.
Обработка данных исследования проводилась с использованием статического пакета SPSS 11.0. Для сравнения средних значений данных анализов исследуемых групп использовался непараметрический аналог t-критерия для независимых выборок -критерий Манна-Уитни. Для анализа лабораторных данных в исследуемых группах использовался критерий для связанных выборок - критерий Вилкиксона, непараметрический критерий Пирсона.
Результаты
Характеристика пациентов, участников испытания. 100 пациентов, включенных в исследование, завершили его.
По нозологическим группам и по полу больные, участвовавшие в клиническом исследовании, представлены в таблице 1.1.
Таблица 1.1
Структура обследуемых групп больных гемобластозами в фазе клинико-гематологической ремиссии по нозологии и полу
Во всех исследуемых группах преобладали больные неходжкинскими лимфомами в фазе стойкой клинико-гематологической ремиссии. Преимущественно это были женщины.
В I группе больных, получавших «ЭМ-курунгу», средний возраст составил 45,7 ± 16,1 лет, во II группе - 46 ± 14 лет, в группе сравнения - 42,1 ± 12,7 и в группе контроля, где больные получали белую глину без микробной флоры (контроль) - 39,5 ± 16,6. Средний возраст в целом по группам равен 43,5 ± 14,7 лет. Таким образом, исследуемые группы достоверно не отличались по возрасту. При ЛГМ это преимущественно были лица в возрасте 21-30 лет, а при НХЛ - 51-60 лет, что вполне естественно, так как ЛГМ болеют люди более молодого возраста.
Все исследуемые группы незначительно отличались по интенсивности воздействия повреждающих факторов, полученных больными ранее, до начала реабилитационной терапии. В основной группе, получавшей «ЭМ-курунгу», среднее число курсов полихимиотерапии (ПХТ) составило 8,3 ± 0,8, в группе сравнения 10,2 ± 1,95, а в группе контроля —10,45 ± 2,03 за период индукции-консолидации ремиссии.
26 человек из исследуемых групп получали облучение на брюшную полость. Средняя доза облучения на брюшную полость (зону ниже уровня диафрагмы) у этих больных составила 29,14 ± 2,47 Гр. в целом по всем группам и 29,6 ± 3,9 Гр в основной группе.
Средняя продолжительность ремиссии гематологического заболевания составляла во всех группах 77,68 ± 6,2 месяца, в основной группе средняя продолжительность ремиссии составила 92,2 ± 10,5 месяца, но статистически эти группы не достоверно отличались по продолжительности ремиссии.
При углубленном клинико-инструментальном исследовании у одного больного, принимавшего «ЭМ-курунгу», диагностировано в среднем 12,98 ± 0,6 болезней, в группе сравнения 13,3 ± 0,49 и в группе контроля 12,05 ± 0,66 болезней, что коррелировало с интенсивностью полихимиотерапии (график прилагается).
Анализ детального клинико-инструментального и лабораторного обследования лиц с гемобластозами показал наличие у них поражение всех органов и систем организма.
Структура и частота поражения внутренних органов в исследуемых группах приведена в Приложении по всем исследуемым группам.
Наиболее часто встречаемая патологияв обеих группах - поражение гастроинтестинального тракта - выявлена у всех больных. Удельный вес этой патологии составил 34,1 % в 1 -й группе, 27,3% - в группе сравнения и у 27,6% - в группе контроля.
При этом поражение желудка с хроническим гастритом, язвенной болезнью 12-ти перстной кишки и желудка выявлено у 41 (82%) обследуемых основной группы и практически у всех больных группы сравнения и контроля; дисбактериоз - у 100% пациентов всех групп.
На втором месте находились заболевания печени и желчевыводящих путей - удельный вес составил 18,4% в 1-й группе, 17% - в группе сравнения и 15,6% - в группе контроля. Хронические лекарственно индуцированные и вирусные гепатиты диагностированы у 32 (64%) 1-й, у всех больных группы сравнения и у 14,(70%) группы контроля; хронический холецистит различной природы, дискинезия желчевыводящих путей диагностированы у 36 (72%) пациентов основной группы, у 28 (93,4%) человек группы сравнения и у 11 (55%) пациентов группы контроля.
Таким образом, группы больных гемобластозами, выбранные для проведения реабилитационной терапии достоверно не отличались по полу, возрасту, интенсивности цитостатической терапии, количеству выявленных соматических заболеваний, протекающих на фоне иммунодефицита, с поражением гастроинтестинального тракта и дисбактериозом. Кроме того, даже в фазе клинико-гематологической ремиссии следует отметить высокую частоту общесоматической патологии, что может играть определенную роль в развитии рецидива основного заболевания, ухудшать качество жизни и отдаленный прогноз гематологического заболевания, что требует комплексных подходов к коррекции выявленных изменений.
Для оценки влияния кислотности желудка на тяжесть микробиоценоза кишечника проведена внутрижелудочная рН-метрия трехканальными зондом с измерением рН в антральном отделе, теле и кардиальном отделе желудка. Всего согласились на данное исследование и смогли выполнить данную процедуру 90 человек.
Таблица 1.2
Кислотообразующая функция желудка
(нажмите на таблицу для увеличения)
В обеих исследуемых группах преобладали гипоацидность у 16 (37,2%)больных 1-й группы, у 13 (44,8%) - в группе сравнения и у 8 (47,06%) больных группы контроля; нормацидность выявлена у 9 (20,9%) больных основной группы, у 5 (17,2%) - группы сравнения и у 2 (11,1%) больных группы контроля; анацидное состояние определено у 12 (27,9%) больных 1-й группы, у 7 (24,1 %) - группы сравнения и у 4 (22,2%) больных контрольной группы; гиперацидность диагностирована у 6 (14%) больных 1-й группы, у 4 (13,8%) - в группе сравнения и у 4 (22,2%) больных группы контроля.
В целом, преобладание гипо- и анацидного состояния у пациентов исследуемых групп может отрицательно влиять на степень тяжести дисбактериоза, а гиперацидность - на эффективность терапии пробиотиками, поскольку кислое желудочное содержимое может на 1-2 порядка снижать бактериальный титр пробиотика (Г.С.Солдатова, М.И.Лосева, 1999).