А.С. Саратиков, В.Н. Буркова, А.И. Венгеровский, Ю.А. Литвиненко, А.В. Ратькин, В.С. Чучалин
Гепатопротекторы − средства, нормализующие метаболизм, функцию и структуру паренхимы печени, − представляют значительный интерес в комплексной терапии онкологических больных для коррекции токсического действия на печень противоопухолевых препаратов. Гепатотоксичность свойственна многим соединениям, используемым для лечения онкологических заболеваний: алкилирующим веществам, антиметаболитам, производным платины и др. Так, назначение циклофосфана, метотрексата, доксорубицина может вызвать развитие гепатита, сопровождающегося повышением активности в крови ферментов печеночного происхождения (аминотрансфераз, γ-глутамилтранспептидазы, кислой и щелочной фосфатаз), гипербилирубинемией, фиброзом, дистрофией печени с синдромом холестаза [1−5]. Значительным гепатотоксическим действием обладает антиандрогенный препарат флутамид [6, 7], а также антибиотик винкристин [8]. Токсичность цитостатиков возрастает у онкологических больных с сопутствующими заболеваниями печени [9].
В эксперименте и клинике показана эффективность гепатопротекторов легалона, эссенциале и полифитохола при поражениях печени, вызванных циклофосфаном, метотрексатом, доксорубицином, адриамицином, цисплатином [10−13].
Учеными Сибирского медицинского университета и Института химии нефти ТНЦ СО РАН разработаны и изучены оригинальные гепатопротекторы лохеин − экстракт солянки холмовой и эплир − экстракт полярных липидов высокоминерализованных озерных отложений [14, 15]. Оба препарата защищены патентами РФ и товарными знаками, зарегистрированы Министерством здравоохранения России в качестве БАД к пище. НИИ высоких напряжений при Томском политехническом университете предложена оригинальная технология производства лохеина и эплира, гарантирующая полное извлечение биологически активных веществ и высокое качество продукта.
Лохеин производится в двух формах: в виде жидкого водно-спиртового извлечения и гранул, получаемых путем гранулирования концентрата водного экстракта с глюкозой или сорбитом (для больных диабетом). Выпуск эплира осуществляется в форме 1% масляного раствора и гранул.
Терапевтический эффект лохеина обусловлен комплексом биологически активных веществ, важнейшими из которых являются бетаин преимущественно в форме глицинбетаина, флавоноиды, кетодикарбоновые кислоты, стерины и их гликозиды, каротиноиды, высшие жирные кислоты, алкалоиды, около двух десятков микро- и акроэлементов [16]. Биологическая активность эплира связана с наличием в нем фосфолипидов, сульфолипидов и специфических каротиноидных пигментов [15].
В эксперименте оба препарата оказывают выраженное терапевтическое влияние при интоксикации тетрахлорметаном, парацетамолом, аллиловым спиртом, D-галактоз-амином, а также при модели синдрома Рейе – отравлении алилуксусной кислотой. Гепатопротекторы предотвращают гибель животных, развитие некрозов, белковой и жировой дистрофии гепатоцитов, деструкцию их эндоплазматического ретикулума, митохондрий, лизосом, изменение активности органеллоспецифических ферментов. Лохеин и эплир эффективнее легалона и эссенциале предупреждают развитие некрозов паренхимы печени, образование продуктов перекисного окисления липидов, угнетение антитоксической функции [17].
Механизм терапевтического влияния лохеина и эплира определяется благоприятным действием на нарушенные метаболизм, функцию и структуру печени. Они улучшают барьерную и матриксную функции мембран гепатоцитов, что обусловлено антиоксидантными свойствами препаратов и их способностью восстанавливать нормальный спектр мембранных липидов. Каротиноиды эплира являются акцепторами перекисных радикалов, тиолы потенцируют синтез глутатиона. Полифенолы лохеина проявляют антиоксидантную активность в процессе окисления фенольных форм в хиноны, а также связывают ионы железа в хелатные комплексы. Антиоксидантные ингредиенты гепатопротекторов, встраиваясь в мембраны гепатоцитов, превращают гидроперекиси полиеновых жирных кислот в нетоксические оксикислоты с обрывом цепей перекисного окисления липидов. Эплир и лохеин тормозят в микросомах и митохондриях печени продукцию диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, потенцируют функцию эндогенных антиоксидантов − витамина Е, восстановленного глутатиона и глутатионзависимых ферментов [16].
Гепатопротекторы прекращают стимулированный гепатотоксинами фосфолиполиз в микросомах и митохондриях печени. Под влиянием экспериментальной терапии уменьшаются деструкция фосфатидилхолина в детергентную лизоформу и освобождение кардиолипина из мембран митохондрий. Эплир становится также источником фосфатидилэтаноламина для замены поврежденных молекул этого фосфолипида в клеточных мембранах.
Кардинальным механизмом терапевтического действия гепатопротекторов является нормализация нарушенной антитоксической функции печени. Эплир превосходит лохеин по способности улучшать реакции метаболической биотрансформации, хотя оба препарата препятствуют конверсии цитохрома Р-450 в каталитически инертный цитохром Р-420, повышают стабильность цитохрома Р-450 в процессе тепловой инкубации микросом, увеличивают активность амидопирин-N-деметилазы и анилин-п-гидроксилазы. Гепатопротекторы также повышают активность фермен- тов конъюгации − глутатион-S-трансферазы и глюкуронилтрансферазы билирубина. Повидимому, для полноценной реабилитации процессов микросомального окисления при патологии печени, вызванной прооксидантами, недостаточна только защита фосфолипидов эндоплазма- тического ретикулума в результате антиоксидантного эффекта и подавления фосфолиполиза. Восстановление активности липофильного фермента цитохрома Р-450 достигается при репарации мембран поступающими в них фосфолипидами [18].
При экспериментальном хроническом гепатите, развивающемся у крыс через месяц курсового введения тетрахлорметана, гепатопротекторы препятствуют появлению некротизированных гепатоцитов, пролиферации фиброзной ткани внутри печеночных долек, продукции диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, улучшают антитоксическую и экскреторную функции печени. В гомогенатах органа уменьшается количество гликозаминогликанов и оксипролина во фракциях солерастворимого, кислоторастворимого и особенно резистентного к резорбции кислотонерастворимого коллагена. Механизм антипролиферативного влияния эплира и лохеина можно объяснить их антиоксидантным и антинекротическим эффектами. Наблюдается корреляция между подавлением липопероксидации и торможением разрастания соединительной ткани в паренхиме печени [19]. При экспериментальном хроническом СС14−гепатите эплир и лохеин эффективнее эссенциале и легалона усиливают антинекротическое, противовоспалительное и антипролиферативное действие глюкокортикоида преднизолона, потенцируя его способность подавлять продукцию гликозаминогликанов и коллагена. Гепатопротекторы устраняют побочные эффекты глюкокортикоидов − гиперлипидемию, гипопротеинемию и депрессию иммунитета [20].
Токсикологическое изучение лохеина и эплира в остром и хроническом эксперименте свидетельствует об их безвредности при длительном применении, они лишены эмбриотоксических, мутагенных, аллергизирующих и иммунотоксических свойств.
Лохеин и эплир используют для профилактики нарушений и оптимизации функций печени у практически здоровых людей, особенно у лиц, работающих с вредными для этого органа факторами. Они эффективны при острых и хронических гепатитах различной этиологии (алкогольная, токсическая, вирусная), а также при хронических холециститах. Лохеин назначают как профилактическое средство при наклонности к образованию холестериновых желчных камней у больных с хроническим холециститом, постхолецистэктомическим синдромом, после консервативного растворения желчных камней [16].
На основе эплира и лохеина разработан комбинированный препарат липроксол, содержащий эти гепатопротекторы в соотношении 1:12, что соответствует сочетанию 1/3 оптимальной эффективной дозы (ЭД) эплира и 2/3 ЭД лохеина. Изучение антиоксидантных свойств липроксола в опытах in vitro (модельная реакция окисления кумола в присутствии инициатора окисления азобисизибутиронитрила) выявило четкий синергизм при совместном действии лохеина и эплира [21].
У животных с токсическим гепатитом липроксол существенно превосходил эплир и лохеин по антинекротическому действию, замедлению биотрансформации гексенала, степени ингибирования активности специфических маркеров цитолиза − аланин- и аспартат-аминотрансфераз. Липроксол и эплир в равной степени (превышающей лохеин) устраняли расстройства экскреторной функции печени: препятствовали увеличению в сыворотке крови содержания общего и конъюгированного билирубина, а также ретенции бромсульфалеина. Вместе с тем липроксол эффективнее эплира и лохеина препятствовал поступлению в кровь маркера холестаза – щелочной фосфатазы. Липроксол в большей степени, чем лохеин и эплир, ингибировал генез малонового диальдегида и в равной степени с лохеином предотвращал избыточное образование диеновых конъюгатов и оснований Шиффа. Липроксол достоверно эффективнее эплира и лохеина улучшал антитокси- ческую функцию печени, предотвращая конверсию цитохрома Р-450 в Р-420. Этот эффект сохранялся и на фоне тепловой инактивации цито- хрома Р-450. По-видимому, он связан, с одной стороны, с более значительным антиоксидантным действием липроксола и его ингибирующим влиянием на фосфолиполиз, с другой – с поступлением в мембраны гепатоцитов фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, что стабилизирует альфа-спираль пептидного компонента цитохрома Р-450.
Таким образом, целесообразно использование гепатопротекторов лохеина, эплира и липроксола в комплексной терапии онкологических заболеваний для коррекции нарушений функций печени и проявлений гепатотоксического действия противоопухолевых препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опу- холевых заболеваний. М., 1984. 303 с.
2. Spitzer T., Cirenza E., McAfee S. et al. Phase I–II trial of high-dose cyclophosphamide, carboplatin and autologous bone marrow or peripheral blood stem cell rescue // Bone. Marrow. Transplant. 1995. Vol. 15, № 4. Р. 537–542.
3. Locasciulli A., Mura R., Fraschini D. et al. High-dose methotrexate administration and acute liver damage in children treated for acute lymphoblastic leukemia. A prospective study // Haematologica. 1992. Vol. 77, № 1. Р. 49–53.
4. Farrell G. Drug-induced hepatic injury // Gastroenterol. Hepatol. 1997. Vol. 12, № 9–10. Р. 242–250.
5. Koren G., Beatty K., Seto A. et al. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents // Ann. Pharmacother. 1992. Vol. 26, № 3. Р. 363–371.
6. Wysowski D., Fourcroy J. Flutamide hepatotoxicity // J. Urol. 1996. Vol. 155, № 1. Р. 209–212.
7. Cetin M., Demirci D., Unal A. et al. Frequency of flutamide induced hepatotoxicity in patients with prostate carcinoma // Hum. Exp. Toxicol. 1999. Vol. 18, № 3. Р. 137–140.
8. Saghir N., Hawkins K. Hepatotoxicity following vincristine therapy // Cancer. 1984. Vol. 54, № 9. Р. 2006–2008.
9. Гершанович М.Л. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях. М., 1986. 285 с. 10. Bokemeyer C., Fels L., Dunn T. et al. Silibinin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without compromising cisplatin or ifosfamide anti-tumour activity // Br. J. Cancer. 1996. Vol. 74, № 12 P. 2036–2041.
11. Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама // Эксперим. и клин. фармакология. 1999. № 1. С.62–64.
12. Ажунова Т.А., Дашинамжилов Ж.Б. Влияние полифи- тохола на сочетанное поражение печени / IV российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 138.
13. Жаркова О.В. Адриамицинсодержащие программы в лечении диссеминированных форм рака молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2000. 29 с.
14. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. и др. Гепатозащитные свойства солянки холмовой // Химико- фарм. журн. 1990. № 6. С. 38–40.
15. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Се- дых И.М. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте // Фармакол. и токсикол. 1990. № 5. С. 42–45 16. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С.
Экстракт солянки холмовой (лохеин) – эффективная защита печени. Томск: STT, 2000. 113 с.
17. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые гепатопро- текторы природного происхождения // Эксперим. и клин. Фармакология. 1995. № 1. С. 8–11.
18. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние гепато- протекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите // Бюл. экспер. Биологии. 1999. № 4. С. 392–394.
19. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Эксперим. и клин. Фармакология. 1995. № 1. С. 24–26.
20. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Коваленко М.Ю. и др. Совместное применение u1087 преднизолона и гепатопротекто- ров, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите // Эксперим. и клин. Фармакология. 1999. № 2. С. 28–30.
21. Саратиков А.С., Литвиненко Ю.А., Буркова В.Н. и др. Антиоксидантная и гепатопротекторная активность комбинаций лохеина и эплира // Химико-фарм. журн. 2001. № 6. С. 48−50.
Опубликовано в Сибирском онкологическом журнале, 2002 г.